Xarelto - Scheda tecnica - Effetti collaterali

Xarelto è un anticoagulante orale disponibile sotto la forma di compresse (10, 15 e 20 mg) sviluppato e commercializzato dall’azienda farmaceutica Bayer; appartiene alla famiglia dei cosiddetti “nuovi anticoagulanti orali” (NAO); il principio attivo di Xarelto è rivaroxaban, un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Nella pratica clinica non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento con Xarelto. Comunque, se clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa opportunamente calibrato

A cosa serve Xarelto

Xarelto è indicato nei seguenti casi:

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Xarelto deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, come riportato nella tabella sottostante.

Per supportare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di inizio trattamento di 4 settimane di Xarelto per il trattamento della TVP/EP.

La durata della terapia deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico. La durata breve della terapia (almeno 3 mesi) dev’essere basata su fattori di rischio transitori (per esempio, un intervento chirurgico recente, come pure un trauma od un’immobilizzazione), mentre una durata più lunga dev’essere basata su fattori di rischio permanenti o TVP idiopatica o EP.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1–21), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera (giorno 22 e successivi), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’International Normalized Ratio (INR) è ≤ 3,0.

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l’assunzione di Xarelto i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato.

Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Xarelto e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Xarelto, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose.

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (per esempio eparina a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno.
per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno. Una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno dev’essere presa in considerazione solo se la valutazione del rischio di sanguinamenti per il paziente è maggiore del rischio di recidive di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min).

Compromissione epatica

Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi e Child Pugh B e C.

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento della dose.

Peso corporeo

Nessun aggiustamento della dose.

Sesso

Nessun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate. In assenza di dati, l’uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con Xarelto può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione.

Per cardioversione guidata da Ecografia Trans-esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Xarelto deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione. Per tutti i pazienti, prima d’ iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che Xarelto sia stato assunto come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse devono essere assunte con del cibo.

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Xarelto, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo.

Una volta frantumata, la compressa di Xarelto può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Xarelto, la dose deve essere seguita immediatamente dalla nutrizione enterale.

Xarelto è un anticoagulante orale disponibile sotto la forma di compresse (10, 15 e 20 mg) sviluppato e commercializzato dall’azienda farmaceutica Bayer

Avvertenze, precauzioni per l’uso e controindicazioni

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento con Xarelto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (per esempio, ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (Per approfondire si veda il paragrafo Interazioni di Xarelto con altre sostanze).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli antiaggreganti piastrinici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (Per approfondire si veda il paragrafo Interazioni di Xarelto con altre sostanze).

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in riferimento ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev‘essere sospesa in caso di grave emorragia.

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (per esempio, epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con Xarelto. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento.

Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.

Anche se il trattamento con Xarelto non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e nella chirurgia d’emergenza.

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. Si sconsiglia l’uso nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.

Xarelto dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, Xarelto non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di:

disturbi emorragici congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare.

Pazienti con protesi valvolari

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state studiate nei pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di Xarelto 20 mg (15 mg nei pazienti con compromissione renale moderata o grave) in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Xarelto non è consigliato in questi pazienti.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare.

Xarelto non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposto a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di Xarelto 20 mg in queste situazioni.

Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di Xarelto ed anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di Xarelto sia basso. Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.

Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di Xarelto.

In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di Xarelto.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di Xarelto deve essere rimandata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto 20 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.

Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico.

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico.

Informazioni sugli eccipienti

Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Xarelto.

Allattamento

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’allattamento. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xarelto ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate. I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

Controindicazioni

Xarelto è controindicato nei seguenti casi:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel preparato.
Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso.
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C.
Gravidanza e allattamento.

Interazioni di Xarelto con altre sostanze

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di Xarelto e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6-2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7-1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp.

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con compromissione renale si veda il paragrafo relativo alle avvertenze).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento medio di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento medio di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (si veda il paragrafo relativo alle avvertenze).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con insufficienza renale si veda il paragrafo relativo alle avvertenze).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con Xarelto deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e Xarelto (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante.

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di Xarelto (15 mg) e di naproxene (500 mg) non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di Xarelto e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con Xarelto (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico.

Warfarin

La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a Xarelto (20 mg) o da Xarelto (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di Xarelto) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e Xarelto.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di Xarelto e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di Xarelto e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (per esempio, PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban.

Effetti collaterali di Xarelto

Gli effetti collaterali più comuni registrati in seguito al trattamento con Xarelto sono i seguenti:

anemia (inclusi i rispettivi parametri di laboratorio)
capogiro
cefalea
emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale)
ipotensione
ematoma
epistassi
emottisi
Sanguinamento gengivale
emorragie del tratto gastrointestinale (inclusa emorragia rettale)
dolore gastrointestinale e addominale
dispepsia
nausea
costipazione
diarrea
vomito
prurito (inclusi casi non comuni di prurito generalizzato)
eruzione cutanea
ecchimosi
emorragia cutanea e sottocutanea
dolore alle estremità
emorragie del tratto urogenitale (incluse ematuria e menorragia)
compromissione renale (inclusi aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia)
febbre
edema periferico
riduzione delle forze e dell’energia (inclusi affaticamento e astenia)
aumento delle transaminasi
emorragia post-procedurale (incluse anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita)
contusione
secrezione dalla ferita.

Descrizione di particolari reazioni avverse

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia. Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, per esempio, nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi. Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Per gli approfondimenti sugli effetti collaterali di Xarelto si consulti il foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco.

Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.

Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione dell’emorragia

Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore. La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se l’emorragia non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa).

Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti nei soggetti trattati con Xarelto. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione.

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di Xarelto. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.