Lanoxin

Lanoxin è un farmaco a base di digossina, una molecola che appartiene alla classe dei glicosidi digitalici, sostanze che fanno parte dei farmaci cardiocinetici (cardiotonici); i digitalici sono così denominati in quanto isolati da piante che appartengono al genere Digitalis (la più nota è la Digitalis purpurea o digitale rossa).

La digossina aumenta la contrattilità del miocardio per azione diretta. L’effetto è proporzionale alla dose nei valori più bassi dell’intervallo terapeutico e un qualche effetto si manifesta con dosaggi piuttosto bassi. Ciò si manifesta anche nel miocardio normale, benché sia totalmente privo di benefici fisiologici.

Lanoxin è disponibile sotto forma di compresse, soluzione iniettabile e sciroppo.

A cosa serve Lanoxin

Lanoxin è indicato nel:

• trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con prevalente disfunzione sistolica. I suoi effetti terapeutici sono più evidenti nei pazienti con dilatazione ventricolare. La digossina è particolarmente indicata quando lo scompenso cardiaco è accompagnato da fibrillazione atriale.
• Trattamento della fibrillazione e del flutter atriale cronico al fine di contenere la frequenza di risposta ventricolare.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia:

Il dosaggio della digossina deve essere adattato individualmente per ciascun paziente in accordo con l’età, il peso corporeo magro e la funzione renale.

Le dosi suggerite sono pertanto intese solo come criterio generale.

La differenza nella biodisponibilità fra Lanoxin Iniettabile e le formulazioni orali deve essere considerata quando si passi da una formulazione a un’altra. Ad esempio, se i pazienti passano dalla formulazione orale a quella endovenosa, la dose deve essere ridotta di circa il 33%.

Monitoraggio

Le concentrazioni sieriche di digossina possono essere espresse in Unità Convenzionali di nanogrammi/ml o unità del SI di nanomoli/l. Per convertire nanogrammi/ml in nanomoli/l, bisogna moltiplicare nanogrammi/ml per 1,28.

Le concentrazioni sieriche di digossina possono essere determinate con dosaggi radioimmunologici. Il campione di sangue deve essere preso 6 o più ore dopo l’ultima somministrazione di digossina. Non ci sono linee guida rigide sul “range” delle concentrazioni sieriche che sono più efficaci. Varie analisi a posteriori di pazienti con insufficienza cardiaca nello studio Digitalis Investigation Group hanno dimostrato che a basse concentrazioni sieriche di digossina (0,5-0,9 nanogrammi/ml) l’uso della digossina è stato associato a riduzioni della mortalità e delle ospedalizzazioni. I pazienti con livelli sierici di digossina più alti (>1 nanogrammi/ml) hanno presentato un’incidenza più alta di morbilità e mortalità, benché a queste concentrazioni la digossina riduca le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Perciò, il livello sierico minimo ottimale di digossina può essere da 0,5 nanogrammi/ml (0,64 nanomoli/l) a 1,0 nanogrammi/ml (1,28 nanomoli/l).

La tossicità della digossina è associata più comunemente a concentrazioni sieriche della digossina maggiori di 2 nanogrammi/ml. Tuttavia la tossicità può presentarsi con concentrazioni sieriche di digossina più basse. Nel decidere se i sintomi del paziente sono dovuti alla digossina, sono importanti la valutazione dello stato clinico insieme alla valutazione dei livelli sierici di potassio e della funzione tiroidea.

Altri glicosidi, inclusi metaboliti della digossina, possono interferire con i metodi di dosaggio disponibili e bisogna sempre valutare con cautela valori che non sembrano essere compatibili con lo stato clinico del paziente.

Popolazioni

Adulti e bambini sopra i 10 anni.

Digitalizzazione orale rapida:

Se clinicamente appropriato, la digitalizzazione rapida può essere raggiunta in diversi modi, quali: 0,75-1,5 mg in dose singola.

Quando è richiesta minore urgenza o esiste un rischio maggiore di tossicità (es. nell’anziano), è consigliabile somministrare la dose totale necessaria per la digitalizzazione orale rapida in dosi refratte a intervalli di sei ore, iniziando la terapia con una prima dose pari a metà della dose totale.

La risposta clinica deve essere controllata prima di ogni ulteriore somministrazione.

Digitalizzazione orale lenta:

In alcuni pazienti, per esempio in quelli con insufficienza cardiaca lieve, la digitalizzazione può essere raggiunta più lentamente con dosi di 0,25-0,75 mg al giorno, per una settimana, seguiti da una appropriata dose di mantenimento. La risposta clinica deve essere vista entro una settimana.

Il dosaggio da 0,25 – 0,75 mg al giorno è valido per pazienti di età inferiore ai 70 anni e/o con buona funzionalità renale, mentre il dosaggio per la digitalizzazione orale lenta nei pazienti di età superiore ai 70 anni e/o con insufficienza renale è di 0,125 mg al giorno.

La scelta tra la somministrazione orale lenta o rapida dipende dalla situazione clinica del paziente e dalla gravità delle condizioni.

Dose da carico parenterale:

Da usare in pazienti che non hanno ricevuto glicosidi cardiaci entro le due settimane precedenti.

La dose da carico totale di digossina per via parenterale è compresa tra 0,5 e 1,0 mg, in base all’età, alla massa corporea magra e alla funzionalità renale. La dose da carico totale deve essere somministrata in dosi suddivise, con circa metà della dose totale somministrata come prima dose e le ulteriori frazioni a intervalli di quattro-otto ore. Deve essere valutata la risposta clinica prima di somministrare ogni dose addizionale. Ogni dose deve essere somministrata per infusione endovenosa nel corso di 10-20 minuti (vedere Diluizione di Lanoxin soluzione iniettabile).

Dose di mantenimento:

La dose di mantenimento deve essere calcolata in base alla percentuale della dose di digitalizzazione eliminata giornalmente. La seguente formula viene ampiamente impiegata in clinica:

C_cr è la clearance della creatinina corretta per 70 kg di peso corporeo o 1,73 m² di superficie corporea.

Se è disponibile solo la creatinina sierica (S_cr), la C_cr (corretta per 70 kg di peso corporeo), può essere calcolata nell’uomo, come segue:

Nota: dove i valori di creatinina sierica sono ottenuti in micromoli/l, questi debbono essere convertiti in mg/100 ml (mg%) come segue:

Dove 113,12 è il peso molecolare della creatinina.

Per le donne, questo risultato deve essere moltiplicato per 0,85.

N.B. Queste formule non possono essere usate per il calcolo della clearance della creatinina nei bambini.

In pratica, la maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca sarà mantenuta con 0,125-0,25 mg di digossina al giorno; tuttavia, per coloro che manifestano un’aumentata sensibilità agli effetti collaterali della digossina, una posologia di 0,0625 mg al giorno (o meno) può essere sufficiente. Al contrario alcuni pazienti possono richiedere una dose maggiore.

Neonati, infanti e bambini fino a 10 anni (se non sono stati somministrati glicosidi cardioattivi nelle due settimane precedenti)

Se glicosidi cardioattivi sono stati somministrati nelle due settimane precedenti l’inizio della terapia con digossina, va previsto che la dose di carico ottimale di digossina sarà inferiore a quanto raccomandato di seguito.

Nei neonati, in particolare se prematuri, la clearance renale della digossina è ridotta e devono essere attuate opportune riduzioni della dose oltre a quanto raccomandato nelle istruzioni posologiche generali.

Dopo il primo periodo neonatale, generalmente, i bambini richiedono dosi proporzionalmente maggiori dell’adulto sulla base del peso e della superficie corporea, come indicato nella tabella seguente. I bambini al di sopra dei 10 anni richiedono, in base al loro peso corporeo, i dosaggi dell’adulto.

Dose da carico parenterale:

La dose endovenosa da carico nei gruppi sotto indicati deve essere fatta in accordo con le seguenti posologie:

La dose di carico deve essere somministrata in dosi frazionate con circa la metà della dose totale somministrata come prima dose e le ulteriori frazioni della dose totale somministrate a intervalli di 4-8 ore, controllando la risposta clinica prima di somministrare ogni dose successiva. Ogni dose deve essere somministrata mediante infusione endovenosa in un intervallo di tempo di 10-20 minuti.

Dose da carico orale:

La digitalizzazione orale deve essere fatta in accordo alle seguenti posologie:

La dose di carico deve essere somministrata in dosi frazionate con circa metà della dose totale somministrata come prima dose e le ulteriori frazioni della dose totale somministrate a intervalli di 4-8 ore, controllando la risposta clinica prima di somministrare ogni dose successiva.

Mantenimento:

La dose di mantenimento deve essere somministrata in accordo con la seguente posologia:

Neonati pretermine:

Dose giornaliera = 20% della dose di carico nelle 24 ore (endovenosa o orale).

Neonati a termine e bambini fino ai 10 anni;

Dose giornaliera = 25% della dose di carico nelle 24 ore (endovenosa o orale).

Questi schemi posologici sono da considerarsi come linee guida e un’attenta osservazione clinica e un attento monitoraggio dei livelli di digossina sierica (vedere Monitoraggio) devono essere utilizzati come punto di partenza per modificare il dosaggio in questi gruppi di pazienti pediatrici.

Anziani

La tendenza a una ridotta funzionalità renale e a una ridotta massa corporea magra negli anziani, influenza la farmacocinetica della digossina, cosicché elevati livelli sierici di digossina con associata tossicità, possono manifestarsi abbastanza velocemente, a meno che vengano utilizzate dosi di digossina più basse di quelle impiegate in pazienti non anziani. I livelli sierici di digossina devono essere controllati regolarmente, e la ipokaliemia deve essere evitata.

Raccomandazioni posologiche in specifici gruppi di pazienti

Vedere paragrafo relativo alle avvertenze.

Modo di somministrazione:

Lanoxin sciroppo (0,05 mg/1 ml), è fornito di un dosatore graduato che deve essere usato per misurare tutte le dosi.

Per quanto riguarda l’uso della formulazione sciroppo in età pediatrica, si veda anche il paragrafo relativo alle interazioni.

Lanoxin soluzione iniettabile

L’iniezione endovenosa rapida può causare vasocostrizione provocando ipertensione e/o riduzione del flusso coronarico.

Una somministrazione endovenosa lenta è pertanto importante in caso di scompenso cardiaco di origine ipertensiva e di infarto acuto del miocardio.

La somministrazione intramuscolare è dolorosa e si associa a necrosi del muscolo. Questa via di somministrazione non può essere raccomandata.

Diluizione di Lanoxin soluzione iniettabile:

Lanoxin soluzione iniettabile può essere somministrato non diluito o diluito con un volume di diluente pari, o superiore, a 4 volte il volume di Lanoxin. L’uso di un volume di diluente inferiore a 4 volte il volume di Lanoxin può comportare la precipitazione della digossina.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo seguente.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Lanoxin sciroppo (0,05 mg/1ml) è fornito di un dosatore graduato che deve essere usato per misurare tutte le dosi.

Diluizione

Lanoxin sciroppo non deve essere diluito.

Diluizione di Lanoxin soluzione iniettabile:

Lanoxin soluzione iniettabile può essere somministrato non diluito o diluito con un volume di diluente pari, o superiore, a 4 volte il volume di Lanoxin. L’uso di un volume di diluente inferiore a 4 volte il volume di Lanoxin può comportare la precipitazione della digossina.

Lanoxin soluzione iniettabile, 250 microgrammi per ml, quando diluito nel rapporto 1:250 (per esempio una fiala da 2 ml che contiene 500 microgrammi aggiunta a 500 ml di soluzione infusionale) è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali e stabile fino a 48 ore a temperatura ambiente (20-25°C):

• soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume, B.P.;
• soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio (0,18% peso/volume) e glucosio (4% peso/volume), B.P.;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio al 5% peso/volume, B.P.

La diluizione deve essere effettuata in condizioni di asepsi, oppure immediatamente prima dell’uso. La soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

Avvertenze, precauzioni per l’uso e controindicazioni

L’intossicazione con digossina può scatenare aritmie, alcune delle quali possono somigliare a quelle per le quali il farmaco è indicato. Ad esempio la tachicardia atriale con blocco atrioventricolare variabile, richiede molta attenzione poiché clinicamente il ritmo è simile alla fibrillazione atriale.

Molti dei benefici della digossina nelle aritmie derivano da un certo grado di blocco della conduzione atrioventricolare.

Comunque quando un blocco atrioventricolare incompleto già esiste vanno previsti gli effetti di una sua rapida progressione. In caso di blocco completo il ritmo di scappamento idioventricolare può essere soppresso.

In taluni casi di disturbi seno-atriali (per esempio nella malattia del nodo del seno), la digossina può causare o esacerbare la bradicardia sinusale, o causare il blocco senoatriale.

La somministrazione di digossina nel periodo immediatamente successivo a un infarto del miocardio non è controindicata. Tuttavia l’uso di farmaci inotropi, in alcuni pazienti in questo ambito può determinare un indesiderato aumento di richiesta di ossigeno nel miocardio ed ischemia, e alcuni studi retrospettivi di follow-up suggeriscono che la digossina sia associata a un rischio aumentato di morte. Deve essere tenuta in considerazione la possibilità che insorgano aritmie in pazienti che, a seguito di infarto del miocardio, possono essere ipokaliemici e suscettibili di instabilità emodinamica.

Si deve inoltre tener conto delle limitazioni successivamente imposte alla cardioversione diretta.

Il trattamento con digossina deve essere generalmente evitato nei pazienti con insufficienza cardiaca associata ad amiloidosi cardiaca. Tuttavia, qualora non ci fossero appropriati trattamenti alternativi, la digossina può essere usata per controllare la frequenza ventricolare nei pazienti con amiloidosi cardiaca e fibrillazione atriale.

La digossina può raramente scatenare una vasocostrizione e pertanto deve essere evitata nei pazienti con miocardite.

I pazienti con malattia cardiaca da beri-beri possono non rispondere adeguatamente alla digossina qualora la deficienza pre-esistente di tiamina non sia stata trattata concomitantemente.

La digossina non deve essere impiegata nella pericardite costrittiva a meno che non sia utilizzata per controllare la frequenza ventricolare nel corso di fibrillazione atriale o per migliorare la disfunzione sistolica.

La digossina migliora la tolleranza allo sforzo in pazienti che presentano disfunzione sistolica ventricolare sinistra e normale ritmo sinusale.

Questo può essere associato o meno a un miglioramento del profilo emodinamico. Tuttavia il beneficio della digossina in pazienti con aritmie sopraventricolari è maggiormente evidente a riposo, meno evidente sotto sforzo.

L’uso di dosi terapeutiche di digossina può determinare un prolungamento dell’intervallo PR e sottoslivellamento del tratto ST dell’ECG. La digossina può indurre variazioni falsamente positive del tratto ST-T dell’ECG durante la prova da sforzo. Questi effetti elettrofisiologici riflettono effetti attesi del farmaco e non sono indicativi di tossicità.

Nei casi in cui i glicosidi cardioattivi siano stati assunti nelle precedenti due settimane, le raccomandazioni sulla dose iniziale di un paziente vanno riesaminate e si consiglia di ridurre la dose.

Le indicazioni sul dosaggio vanno riesaminate se i pazienti sono anziani o ci siano altre ragioni per cui la clearance renale della digossina risulti ridotta. Deve essere presa in considerazione una riduzione sia del dosaggio iniziale che di quello di mantenimento.

Nei pazienti in trattamento con digossina devono essere controllati periodicamente gli elettroliti sierici e la funzione renale mediante le concentrazioni sieriche della creatinina; la frequenza dei controlli dipende dalla situazione clinica.

La determinazione delle concentrazioni sieriche di digossina può essere molto utile nel prendere una decisione per una ulteriore somministrazione di digossina, ma altri glicosidi e altre sostanze endogene, digossina simili, possono presentare reattività crociata nel saggio fornendo risultati falsamente positivi.

Possono essere più appropriati i rilevamenti effettuati durante la sospensione temporanea del trattamento con digossina.

I pazienti con grave patologia respiratoria possono presentare una accresciuta sensibilità del miocardio ai glicosidi digitalici.

L’ipokaliemia sensibilizza il miocardio all’azione dei glicosidi cardioattivi.

L’ipossia, l’ipomagnesiemia e una marcata ipercalcemia aumentano la sensibilità del miocardio ai glicosidi cardioattivi.

La somministrazione di digossina a pazienti con patologia tiroidea richiede attenzione. Sia la dose iniziale che di mantenimento di digossina devono essere ridotte in caso di ipofunzione tiroidea.

In condizioni di ipertiroidismo c’è una relativa resistenza alla digossina e può essere necessario aumentare le dosi.

Durante il trattamento di tireotossicosi il dosaggio deve essere progressivamente ridotto in rapporto al miglioramento della tireotossicosi.

I pazienti con sindrome da malassorbimento o ricostruzioni gastrointestinali, possono richiedere dosi maggiori di digossina.

Sebbene molti pazienti con insufficienza cardiaca congestizia cronica traggano beneficio dalla somministrazione di digossina in acuto, ve ne sono alcuni nei quali tale somministrazione non porta a miglioramenti emodinamici duraturi. È quindi importante valutare individualmente la risposta di ciascun paziente quando il Lanoxin viene continuato a lungo termine.

Cardioversione elettrica

Il rischio di provocare pericolose aritmie con cardioversione elettrica diretta è notevolmente accresciuto in presenza di intossicazione digitalica, ed è proporzionale all’energia usata per la cardioversione.

Per la cardioversione elettrica di elezione di un paziente che sta assumendo digossina, il farmaco dovrebbe essere sospeso 24 ore prima che la cardioversione sia eseguita.

In caso di emergenza, come nell’arresto cardiaco, il tentativo di cardioversione deve essere effettuato impiegando l’energia efficace più bassa.

La cardioversione elettrica diretta non è appropriata nel trattamento di aritmie causate dai glicosidi cardioattivi.

Preparazioni a base di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Le compresse di Lanoxin contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Lanoxin sciroppo contiene sciroppo di glucosio idrogenato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Lanoxin sciroppo contiene metilparaidrossidobenzoato. Tale sostanza che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

100 ml di Lanoxin sciroppo contengono 10,5 ml di alcool etilico al 96%. 1 ml di Lanoxin sciroppo contiene 0,105 ml di alcool etilico al 96%: la dose singola massima impiegata negli adulti e bambini di età superiore a 10 anni nella digitalizzazione orale rapida corrisponde a 2,52 g di alcool.

Nel caso di digitalizzazione orale rapida in bambini di età superiore a 10 anni la somministrazione di Lanoxin sciroppo comporta l’assunzione da parte del paziente di dosi giornaliere di alcool superiori a 3 g totali.

Nel caso di digitalizzazione orale rapida in bambini di età inferiore ai 10 anni la somministrazione di Lanoxin sciroppo comporta invece l’assunzione da parte del bambino di dosi giornaliere di alcool inferiori a 3 g.

Si richiama, pertanto, l’attenzione del medico prescrittore sulla necessità di valutare scrupolosamente, alla luce del singolo quadro clinico, il bilancio rischio/beneficio della digitalizzazione orale rapida contro i potenziali effetti negativi legati alla presenza di alcool nella formulazione.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso della digossina durante la gravidanza non è controindicato; sebbene il suo dosaggio sia meno prevedibile nella donna gravida rispetto allo stato non gravidico, in alcuni casi può essere necessario un aumento della posologia durante la gravidanza. Si veda, tuttavia, il paragrafo relativo alle controindicazioni per quanto riguarda la formulazione sciroppo.

Come per tutti i farmaci, l’uso in gravidanza deve essere considerato solo quando i benefici terapeutici attesi per la madre superino ogni rischio potenziale per il feto.

Nonostante la notevole esposizione ai digitalici prima della nascita, non sono stati osservati effetti indesiderati rilevanti nei feti o neonati quando le concentrazioni materne sieriche di digossina si mantenevano entro il range di normalità.

Sebbene sia stato ipotizzato che un effetto diretto della digossina sul miometrio possa determinare la nascita di neonati relativamente prematuri e con peso basso alla nascita, non può essere escluso un ruolo della patologia cardiaca sottostante.

La somministrazione della digossina alle madri, è stata utilizzata con successo per trattare tachicardia e scompenso cardiaco congestizio del feto.

Effetti indesiderati a carico del feto sono stati riportati in madri con intossicazione digitalica.

Allattamento

Benché la digossina sia escreta nel latte materno, le quantità di farmaco sono trascurabili e l’allattamento al seno non è controindicato.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili circa l’effetto della digossina sulla fertilità nella specie umana. Non sono disponibili dati relativi a effetti teratogeni della digossina.

Neonati e prematuri

Nel neonato e nel prematuro le dosi devono essere stabilite tenendo conto di una eventuale minore tolleranza verso la digitale, in relazione a una possibile immaturità funzionale del fegato e del rene.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché in pazienti in trattamento con digossina sono stati segnalati casi di disturbi visivi e a carico del sistema nervoso centrale, i pazienti debbono adottare cautela prima di condurre veicoli, usare macchinari o partecipare ad attività pericolose.

Per la presenza di alcool etilico Lanoxin sciroppo può ridurre la capacità di guida e di operare sui macchinari.

Controindicazioni

La digossina è controindicata in pazienti con ipersensibilità al principio attivo, ad altri glicosidi digitalici o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel preparato.

La digossina è controindicata nel blocco cardiaco completo intermittente o nel blocco atrioventricolare di secondo grado, specialmente se c’è una storia di attacchi di Stokes-Adams.

La digossina è controindicata nelle aritmie causate da intossicazione da glicosidi cardioattivi.

La digossina è controindicata nelle aritmie sopraventricolari, associate a vie accessorie atrioventricolari, come nella Sindrome di Wolff-Parkinson-White, a meno che le caratteristiche elettrofisiologiche delle vie accessorie, ed i possibili effetti sfavorevoli della digossina su tali caratteristiche siano stati adeguatamente valutati.

Se c’è il riscontro di una via accessoria o il sospetto che essa sia presente, senza storia di precedenti aritmie sopraventricolari, la digossina è comunque controindicata.

La digossina è controindicata nella tachicardia ventricolare e nella fibrillazione ventricolare.

La digossina è controindicata nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, a meno che non ci siano una concomitante fibrillazione atriale o insufficienza cardiaca, ma anche in tal caso è necessaria molta prudenza nell’uso di digossina.

Per il contenuto in alcol etilico, Lanoxin sciroppo non deve essere somministrato in gravidanza, nei pazienti affetti da patologie epatiche, da epilessia, da alcoolismo, da lesioni o patologie cerebrali.

Effetti collaterali di Lanoxin

In generale gli effetti collaterali della digossina sono dose-dipendenti e si verificano a dosaggi maggiori di quelli necessari per ottenere un effetto terapeutico. Quindi, gli effetti indesiderati sono meno frequenti quando la digossina viene impiegata entro il range della dose raccomandata o della concentrazione sierica terapeutica e quando viene posta particolare attenzione al trattamento contemporaneo con altri farmaci e alle condizioni del paziente.

Gli effetti collaterali sono elencati di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), compresi casi isolati. Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono generalmente definiti dagli studi clinici. È stata anche presa in considerazione l’incidenza del placebo.

Gli effetti collaterali identificati attraverso la sorveglianza dopo l’immissione in commercio, sono state classificati come rari o molto rari (compresi casi isolati).

Patologie del sistema emolinfopoietico

• Molto raro: trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Molto raro: perdita dell’appetito

Disturbi psichiatrici

• Non comune: depressione
• Molto raro: disordine psicotico, apatia, stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso centrale

• Comune: disturbi del sistema nervoso centrale, vertigini
• Molto raro: cefalea.

Patologie dell’occhio

• Comune: disturbi visivi (visione offuscata o xantopsia).

Patologie cardiache

• Comune: aritmia, disturbi della conduzione, bigeminismo, trigeminismo, prolungamento del tratto PR, bradicardia sinusale
• Molto raro: tachiaritmia sopraventricolare, tachicardia atriale (con o senza blocco), tachicardia sopraventricolare (aritmia nodale), aritmia ventricolare, extrasistole ventricolare, sottoslivellamento del tratto ST.

Patologie gastrointestinali

• Comune: nausea, vomito, diarrea
• Molto raro: ischemia gastrointestinale, necrosi intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: rash*.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

• Molto raro: ginecomastia*.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione

• Molto raro: affaticamento, malessere, astenia.

* Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee a carattere orticarioide o scarlattiniforme, che possono essere accompagnate da marcata eosinofilia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia può presentarsi nella somministrazione a lungo termine–

Interazioni del Lanoxin con altre sostanze

Queste possono dipendere da effetti sulla escrezione renale, legame coi tessuti, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione all’interno dell’organismo, capacità di assorbimento da parte dell’intestino, grado di attività della glicoproteina P e sensibilità alla digossina.

Considerare la possibilità di interazioni quando siano previste terapie concomitanti è la migliore precauzione, ed il controllo dei valori sierici di digossina è raccomandato in caso di dubbi.

La digossina, in associazione con farmaci beta-bloccanti può aumentare il tempo di conduzione atrio- ventricolare.

Gli agenti che causano ipokaliemia o deplezione intracellulare di potassio, possono causare un’aumentata sensibilità alla digossina; questi includono: alcuni diuretici, sali di litio, corticosteroidi e carbenoxolone. La somministrazione concomitante con diuretici, come i diuretici dell’ansa o l’idroclorotiazide, deve avvenire sotto stretto monitoraggio degli elettroliti sierici e della funzionalità renale.

I pazienti trattati con digossina sono più suscettibili agli effetti della iperkaliemia aggravata da suxametonio.

Il calcio, particolarmente se somministrato rapidamente per via endovenosa, può indurre aritmie gravi in pazienti digitalizzati.

La cosomministrazione di lapatinib con la digossina per via orale ha dato come risultato un aumento dell’AUC della digossina. Bisogna usare cautela quando si somministra digossina concomitantemente a lapatinib.

Il bupropione e il suo più importante metabolita circolante, sia con la digossina che senza di essa, ha stimolato il trasporto di digossina mediato da OATP4C1. Studi hanno suggerito che il legame da parte del bupropione e dei suoi metaboliti al OATP4C1, può verosimilmente incrementare il trasporto della digossina, e quindi aumentare la secrezione renale di digossina.

I livelli sierici di digossina possono essere AUMENTATI dalla somministrazione concomitante di: amiodarone, flecainide, prazosina, propafenone, chinidina, spironolattone, antibiotici macrolidi quali, per esempio eritromicina e claritromicina, tetracicline (e possibilmente altri antibiotici), gentamicina, itraconazolo, chinina, trimetoprim, alprazolam, indometacina e propantelina, nefazodone, atorvastatina, ciclosporina, epoprostenolo (effetto transitorio), antagonisti del recettore della vasopressina (tolvaptan e conivaptan), carvedilolo, ritonavir/regimi contenenti ritonavir, taleprevir, dronedarone, ranolazina, telmisartan, lapatinib e ticagrelor.

I livelli sierici di digossina possono essere RIDOTTI dalla somministrazione concomitante di: antiacidi, alcuni lassativi di volume, caolino-pectina, acarbosio, neomicina, penicillamina, rifampicina, alcuni citostatici, metoclopramide, sulfasalazina, adrenalina, salbutamolo, colestiramina, fenitoina, bupropione e nutrizione enterale suppletiva.

Le concentrazioni sieriche di digossina possono essere diminuite dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci e/o della glicoproteina P da parte di preparazioni a base di Hypericum perforatum che pertanto non dovrebbero essere somministrate in concomitanza con digossina. Se un paziente sta assumendo contemporaneamente prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli plasmatici di digossina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli plasmatici di digossina potrebbero risultare aumentati con l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di digossina potrebbe necessitare di un aggiustamento.

Gli agenti bloccanti i canali del calcio possono determinare sia un aumento che nessun cambiamento nei livelli sierici di digossina. Il verapamil, la felodipina ed il tiapamil aumentano i livelli sierici di digossina. La nifedipina ed il diltiazem possono o meno influenzare i livelli sierici di digossina, mentre l’isradipina non determina nessun cambiamento. I calcioantagonisti sono noti per avere, essi stessi, effetti depressivi sulla conduzione del nodo senoatriale e del nodo atrioventricolare, particolarmente il diltiazem e il verapamil.

I farmaci simpaticomimetici hanno effetti cronotropi positivi che possono promuovere le aritmie cardiache. Essi inoltre possono determinare ipokaliemia, la quale può portare a, o peggiorare, le aritmie cardiache. L’uso concomitante di digossina e simpaticomimetici può aumentare il rischio di aritmie cardiache.

I farmaci che modificano il tono vascolare delle arteriole afferenti ed efferenti possono alterare la filtrazione glomerulare.

I farmaci inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEIs), gli antagonisti del recettore per l’angiotensina (ARB), gli antiinfiammatori non steroidei (NSAIDs) e gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) non hanno alterato significativamente la farmacocinetica della digossina e non hanno alterato i parametri farmacocinetici in maniera costante. Tuttavia, tali farmaci possono modificare la funzione renale in alcuni pazienti, il che porta come risultato a un incremento secondario dei livelli di digossina. Il milrinone non modifica i livelli sierici allo stato stazionario della digossina.

In pazienti in trattamento con diuretici e ACE inibitori, o diuretici da soli, la sospensione della digossina ha determinato un peggioramento clinico.

La digossina è un substrato della glicoproteina P. Pertanto, gli inibitori della glicoproteina P possono aumentare le concentrazioni ematiche di digossina incrementandone l’assorbimento e/o riducendone la clearance renale. L’induzione della glicoproteina P può risultare in una diminuzione della concentrazione di digossina nel sangue.

Il contenuto di alcool in Lanoxin sciroppo può modificare o potenziare gli effetti di altri farmaci.

Sovradosaggio

Sintomi e segni

I sintomi ed i segni di tossicità sono generalmente simili a quelli descritti nel paragrafo relativo agli effetti collaterali ma possono essere più frequenti e possono essere più gravi.

I segni e i sintomi di tossicità della digossina diventano più frequenti a livelli superiori a 2,0 nanogrammi/ml (2,56 nanomoli/l), sebbene esista una considerevole variabilità interindividuale. Comunque, per decidere se i sintomi di un paziente siano causati dalla digossina, importanti fattori da considerare sono il quadro clinico, i livelli degli elettroliti sierici e la funzione tiroidea. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, l’uso della digossina è associato con un’incrementata mortalità; i pazienti con basse concentrazioni di potassio pre-dialisi sono quelli a maggior rischio.

Adulti

L’esperienza clinica mostra che un sovradosaggio di digossina da 10 a 15 mg in adulti senza malattie cardiache, sembra essere la dose che causa il decesso nella metà dei pazienti. Se un adulto senza malattie cardiache ingerisce una dose di digossina superiore a 25 mg, ne risulta la morte o una progressiva tossicità che risponde soltanto al trattamento con frammenti anticorpali specifici per la digossina (Fab).

Manifestazioni cardiache

Le manifestazioni cardiache sono i segni più frequenti e gravi di tossicità sia acuta che cronica. Il picco degli effetti cardiaci in genere si presenta da 3 a 6 ore dopo il sovradosaggio e può persistere per le seguenti 24 ore e oltre. La tossicità della digossina può dar luogo a quasi tutti i tipi di aritmia. In alcuni pazienti sono comuni disturbi multipli del ritmo. Questi includono tachicardia atriale parossistica con blocco atrioventricolare (AV) variabile, ritmo giunzionale accelerato, fibrillazione atriale lenta (con limitata variazione del ritmo ventricolare) e tachicardia ventricolare bi-direzionale.

Contrazioni ventricolari premature (PVC) sono spesso l’aritmia più precoce e più comune. Si presentano di frequente anche bigeminismo o trigeminismo.

Sono molto comuni bradicardia sinusale e altre bradiaritmie.

Sono anche comuni blocchi cardiaci di primo, secondo e terzo grado e dissociazione AV. Tossicità precoce si può manifestare solo con il prolungamento dell’intervallo PR. Anche la tachicardia ventricolare può essere una manifestazione di tossicità.

L’arresto cardiaco da asistolia o da fibrillazione ventricolare dovuto a tossicità da digossina, è generalmente fatale.

Il sovradosaggio acuto massivo di digossina può dar luogo a iperpotassiemia da lieve a marcata a causa dell’inibizione della pompa del sodio-potassio (Na⁺-K⁺). L’ipopotassiemia può contribuire alla tossicità.

Manifestazioni non cardiache

I sintomi gastrointestinali sono molto comuni sia nella tossicità acuta che cronica. I sintomi precedono le manifestazioni cardiache in circa la metà dei pazienti nella maggior parte delle segnalazioni dalla letteratura. Sono stati riportati anoressia, nausea e vomito con una incidenza fino all’80%. Tali sintomi generalmente si presentano precocemente nel corso di un sovradosaggio.

Manifestazioni neurologiche e visive si presentano in caso di tossicità sia acuta che cronica. Vertigini, disturbi vari del sistema nervoso centrale, affaticamento e malessere sono molto comuni. Il disturbo visivo più frequente è una aberrazione nella visione a colori (predominanza del giallo verde). Tali sintomi neurologici e visivi possono persistere anche dopo che altri segni di tossicità si siano risolti.

In caso di tossicità cronica, possono essere predominanti sintomi extra-cardiaci non specifici, quali malessere e debolezza.

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età da 1 a 3 anni senza patologie cardiache, l’esperienza clinica suggerisce che un sovradosaggio di digossina da 6 a 10 mg costituisca la dose che risulta fatale in metà dei pazienti.

Se più di 10 mg di digossina sono stati ingeriti da un bambino di età tra 1 e 3 anni senza patologie cardiache, l’esito è risultato sempre fatale quando non siano stati impiegati i frammenti anticorpali Fab.

La maggior parte delle manifestazioni di tossicità nei bambini si presentano durante o immediatamente dopo la fase da carico con digossina.

Manifestazioni cardiache

Le stesse aritmie o combinazioni di aritmie che compaiono nell’adulto, possono presentarsi in età pediatrica. Tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare e fibrillazione atriale rapida sono state osservate meno frequentemente nella popolazione pediatrica.

I pazienti pediatrici possono più facilmente presentare disturbi della conduzione AV o bradicardia sinusale.

Ectopia ventricolare è meno comune, tuttavia in caso di sovradosaggio massivo, sono state riportate ectopia ventricolare, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare.

Nei neonati, bradicardia sinusale o arresto sinusale e/o intervalli P/R prolungati sono frequenti segni di tossicità. Bradicardia sinusale è comune nei neonati e nei bambini. Nei bambini più grandi blocchi AV sono i disturbi della conduzione più comuni.

Qualsiasi aritmia o alterazione nella conduzione cardiaca che insorga nei bambini che assumono digossina deve ritenersi causata dalla digossina fino a quando una ulteriore valutazione non dimostri il contrario.

Manifestazioni non cardiache

Le manifestazioni extra-cardiache frequenti simili a quelle osservate negli adulti sono quelle gastrointestinali, del Sistema Nervoso Centrale e della vista. Tuttavia nausea e vomito non sono frequenti nei neonati e nei bambini più piccoli.

Oltre agli effetti indesiderati osservati con le dosi raccomandate, sono state riportate in caso di sovradosaggio, perdita di peso nei gruppi di pazienti più grandi di età, crescita insufficiente nei neonati, dolore addominale dovuto a ischemia dell’arteria mesenterica, sonnolenza e disturbi del comportamento, comprese manifestazioni psicotiche.

Trattamento

Se l’assunzione è stata recente, come in caso di avvelenamento accidentale o volontario, il carico disponibile per l’assorbimento può essere ridotto con la lavanda gastrica. La lavanda gastrica aumenta il tono vagale e può precipitare o peggiorare le aritmie. Prendere in considerazione un pretrattamento con atropina se viene effettuata una lavanda gastrica. Il trattamento con frammenti anticorpali antidigitale di solito rende non necessaria la lavanda gastrica. Nei rari casi in cui la lavanda gastrica è indicata, deve essere effettuata solo da persone esperte che abbiano avuto appropriato addestramento.

I pazienti che hanno ingerito dosi massicce di digitale vanno trattati con carbone attivo ad alto dosaggio per prevenire l’assorbimento e fissare la digossina nell’intestino durante il ricircolo enteroenterico.

Se è presente ipokaliemia essa deve essere corretta con supplementi di potassio, o per via orale, o per via endovenosa, in relazione all’urgenza della situazione. Nei casi in cui è stata ingerita una grande quantità di digossina, può essere presente una iperkaliemia, dovuta al rilascio di potassio dalla muscolatura scheletrica.

Prima di somministrare potassio, in caso di sovradosaggio da digossina, bisogna conoscere i livelli sierici di potassio.

Le bradiaritmie possono rispondere all’atropina, ma può essere necessaria una regolazione temporanea del ritmo cardiaco. Le aritmie ventricolari possono rispondere alla lidocaina o alla fenitoina.

La dialisi non è particolarmente efficace nel rimuovere la digossina dall’organismo, in condizioni di tossicità potenzialmente pericolose per la vita.

I frammenti anticorpali specifici per la digossina Fab costituiscono il trattamento specifico per la tossicità indotta da digossina e sono molto efficaci.

Una rapida risoluzione delle complicazioni associate alla grave intossicazione da digossina, digitossina e glicosidi correlati, è determinata dalla somministrazione endovenosa di frammenti (Fab) anticorpali digossino-specifici, di origine ovina. Per dettagli consultare la letteratura fornita con i frammenti anticorpali.

Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.

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