Il gabapentin è un farmaco antiepilettico il cui esatto meccanismo d’azione meccanismo non è attualmente noto. È strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico), ma il suo meccanismo di azione differisce da quello di numerose altre sostanze attive che interagiscono con le sinapsi GABAergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA, GABA agonisti, e profarmaci del GABA.
Il farmaco più noto a base di gabapentin è probabilmente Neurontin.
A cosa serve il gabapentin (Neurontin)
Il gabapentin (Neurontin) è utilizzato nel trattamento dell’epilessia e del dolore neuropatico periferico.
Epilessia
Il gabapentin (Neurontin) è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi.
Il gabapentin (Neurontin) è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi.
Dolore neuropatico periferico
Il gabapentin (Neurontin) è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.
Posologia e modo di somministrazione
Uso orale.
Il gabapentin (Neurontin) può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito intero con una quantità sufficiente di liquidi (per esempio, un bicchiere d’acqua).
Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti che negli adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questo paragrafo.
Epilessia
Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. La dose viene stabilita dal medico curante in base alla tollerabilità e all’efficacia per il singolo paziente. Quando a giudizio del medico è necessaria una riduzione della dose, una sospensione del trattamento o la sostituzione con un medicinale alternativo, ciò dovrà avvenire gradualmente nell’arco di almeno una settimana.
Adulti e adolescenti:
Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione della dose, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin (Neurontin). Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4800 mg/die sono state ben tollerate nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.
Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni:
La dose iniziale deve essere compresa tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta con una titolazione crescente in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin (Neurontin) nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole ed il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.
Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin (Neurontin) per ottimizzare la terapia con il gabapentin (Neurontin). Inoltre, il gabapentin (Neurontin) può essere utilizzato in associazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin (Neurontin) o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.
Dolore neuropatico periferico
Adulti
La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose, come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin (Neurontin). Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane.
Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.
Istruzioni per tutte le indicazioni
In pazienti con scarse condizioni di salute generale, per esempio, basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosi più basse o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dose.
Uso in pazienti anziani (età superiore a 65 anni)
Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento della dose a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani.
Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale
In pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin (Neurontin) da 100 mg.
a La dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 79 ml/min).
b Da somministrare alla dose di 300 mg a giorni alterni.
c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose totale giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p.es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).
Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi
Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con il gabapentin (Neurontin), si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin (Neurontin) dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto ad emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con il gabapentin (Neurontin).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin (Neurontin) deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore.
Avvertenze, precauzioni per l’uso e controindicazioni
Casi di pensiero e comportamento suicidari
Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con agenti antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici con farmaci antiepilettici controllati con placebo ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per gabapentin (Neurontin).
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvisati di contattare il medico nel caso in cui si verifichino segni di comportamento e ideazione suicidari.
Pancreatite acuta
Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con il gabapentin (Neurontin), deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con il gabapentin (Neurontin).
Crisi epilettiche
Sebbene non vi siano evidenze di crisi epilettiche di rimbalzo con il gabapentin (Neurontin), l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare uno stato di male epilettico.
Con il gabapentin (Neurontin), come con altri medicinali antiepilettici, si può verificare in alcuni pazienti un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.
Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente al gabapentin (Neurontin), in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con il gabapentin (Neurontin), hanno una bassa percentuale di successo.
Il gabapentin (Neurontin) non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti.
Pertanto, il gabapentin (Neurontin) deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti che includono le assenze.
Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiro, sonnolenza che possono aumentare i casi di traumi accidentali (cadute). Ci sono state anche segnalazioni post- marketing di perdita di coscienza, confusione e alterazione mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non hanno familiarità con i potenziali effetti del medicinale.
Uso concomitante con oppioidi
I pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente monitorati per la comparsa disegni di depressione del sistema nervoso centrale (SNC) come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. I pazienti che assumono contemporaneamente gabapentin (Neurontin) e morfina possono presentare un aumento delle concentrazioni di gabapentin (Neurontin). La dose di gabapentin (Neurontin) o degli oppioidi deve essere ridotta in modo appropriato.
Uso nei pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni)
Non sono stati condotti studi sistematici con il gabapentin (Neurontin) in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore di pazienti con età uguale o superiore a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) con gabapentin (Neurontin) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.
Abuso e dipendenza
Sulla base di dati post marketing sono stati riportati casi di abuso e di dipendenza.
Devono essere attentamente monitorati pazienti con una storia di abuso farmacologico e con possibili segni di abuso di gabapentin (Neurontin), come per esempio comportamento di richiesta di farmaci, aumento della dose, sviluppo di tolleranza.
Rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
In pazienti che assumono medicinali antiepilettici incluso gabapentin (Neurontin) sono state riportate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità pericolose per la vita come rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Gabapentin deve essere interrotto se non può essere stabilita una eziologia alternativa per i segni o sintomi.
Esami di laboratorio
Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dye-binding, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio.
Gravidanza
Rischi generalmente correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici
Il rischio di difetti della nascita aumenta di 2-3 volte nella prole delle donne trattate con un medicinale antiepilettico. I difetti segnalati con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiache e difetti del tubo neurale. Una terapia con diversi medicinali antiepilettici può essere associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto è importante avvalersi della monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che probabilmente possono avere una gravidanza o che sono in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma che per il bambino. Raramente è stato osservato un ritardo nello sviluppo dei bambini nati da donne epilettiche. Non è possibile distinguere se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici o sociali, dall’epilessia della madre o dal trattamento antiepilettico.
Rischi correlati al gabapentin (Neurontin)
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di gabapentin (Neurontin) in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il gabapentin (Neurontin) non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla possibile associazione tra il gabapentin (Neurontin) ed un aumento del rischio delle malformazioni congenite quando il medicinale viene assunto durante la gravidanza; ciò a causa dell’epilessia stessa e della presenza di farmaci antiepilettici usati in concomitanza nel corso delle singole gravidanze esaminate.
Allattamento
Il gabapentin (Neurontin) viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando il gabapentin (Neurontin) viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Il gabapentin (Neurontin) deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi.
Fertilità
Studi su animali non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il gabapentin (Neurontin) può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin (Neurontin) agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è vero soprattutto all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.
Controindicazioni
Il gabapentin (Neurontin) è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel preparato.
Interazioni del gabapentin (Neurontin) con altre sostanze
Ci sono segnalazioni spontanee e casi di letteratura di depressione respiratoria e/o sedazione associata con il consumo di gabapentin e di oppioidi. In alcune di queste segnalazioni, gli autori hanno evidenziato come particolarmente rilevante che tale segnalazione è specifica della combinazione di gabapentin e oppioidi, specialmente in pazienti anziani.
In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media del gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando il gabapentin è stato somministrato senza morfina.
Pertanto, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria e la dose di gabapentin (Neurontin) o degli oppioidi deve essere ridotta in modo adeguato.
Non sono state osservate interazioni tra il gabapentin e il fenobarbital, la fenitoina, l’acido valproico o la carbamazepina.
La farmacocinetica del gabapentin (Neurontin) allo stato stazionario è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.
La somministrazione concomitante di gabapentin (Neurontin) e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo stato stazionario dei due componenti.
La somministrazione concomitante di gabapentin (Neurontin) e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità del gabapentin (Neurontin) fino al 24%. Si raccomanda di assumere il gabapentin (Neurontin) non prima di due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.
L’escrezione renale del gabapentin (Neurontin) non viene modificata dal probenecid.
La lieve riduzione nell’escrezione renale del gabapentin (Neurontin) osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.
Il gabapentin (Neurontin) è utilizzato nel trattamento dell’epilessia e del dolore neuropatico periferico
Effetti collaterali del gabapentin (Neurontin)
Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante, suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000)). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata.
Ulteriori reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in corsivo nell’elenco sottostante.
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
In corso del trattamento con il gabapentin (Neurontin) sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con il gabapentin (Neurontin).
In pazienti sottoposti ad emodialisi, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatinchinasi dovuti al danno renale in fase terminale.
Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo e ipercinesia.
Sovradosaggio
Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un’assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto del gabapentin (Neurontin) a dosi più elevate può limitare l’assorbimento del principio attivo nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi.
Un sovradosaggio di gabapentin (Neurontin), in particolare se associato all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, può portare al coma.
Sebbene il gabapentin (Neurontin) possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata.
Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8.000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin (Neurontin). I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.
Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.
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