Ezetrol è un farmaco a base di ezetimibe, un principio attivo che fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono in modo selettivo l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali.
In studi clinici controllati, Ezetrol somministrato sia in monoterapia che in associazione a una statina ha ridotto in modo significativo il colesterolo totale, il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL, il cosiddetto colesterolo cattivo), l’apolipoproteina B e i trigliceridi e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL, il cosiddetto colesterolo buono) nei pazienti con ipercolesterolemia.
A cosa serve Ezetrol (ezetimibe)
Ipercolesterolemia primaria
Ezetrol, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.
La monoterapia con Ezetrol è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
Ezetrol somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle LDL).
Sitosterolemia familiare omozigote (Fitosterolemia)
Ezetrol è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.
Non è stato ancora dimostrato un effetto benefico di Ezetrol sulla morbidità e sulla mortalità cardiovascolari.
Posologia e modo di somministrazione
Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetrol.
Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata è di una compressa di Ezetrol 10 mg in monosomministrazione giornaliera. Ezetrol può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.
Quando si aggiunge Ezetrol a una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare a utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina.
Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari
La somministrazione di Ezetrol deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Uso negli anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Uso in pazienti pediatrici
L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Bambini e adolescenti ³10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): non è richiesto aggiustamento del dosaggio. Tuttavia l’esperienza clinica in pazienti pediatrici ed adolescenti (da 10 a 17 anni) è limitata.
Quando Ezetrol viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini.
Bambini >6 e <10 anni: ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età.
Bambini <6 anni: non ci sono dati disponibili sull’uso di Ezetrol in questo gruppo di età.
Uso nella compromissione epatica
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetrol non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9).
Uso nella compromissione renale
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione renale.
Ezetrol è un farmaco a base di ezetimibe, un principio attivo che inibisce in modo selettivo l’assorbimento intestinale del colesterolo
Avvertenze, precauzioni per l’uso e controindicazioni
Quando Ezetrol è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnica del medicinale.
Enzimi epatici
In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con Ezetrol ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetrol con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina.
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) è stata dello 0,7% per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo.
Muscolo scheletrico
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post- marketing con Ezetrol. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con Ezetrol ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con Ezetrol e molto raramente con l’aggiunta di Ezetrol ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di Ezetrol, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetrol devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti.
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo.
Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Ezetrol non è raccomandato.
Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia di Ezetrol in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane.
Ezetrol non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni.
La sicurezza e l’efficacia di Ezetrol co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.
In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale.
La sicurezza e l’efficacia di Ezetrol co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
La sicurezza e l’efficacia di Ezetrol co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni.
In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con Ezetrol nel ridurre morbidità e mortalità in età adulta.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di Ezetrol somministrato con i fibrati.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetrol e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto.
Ciclosporina
Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetrol in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetrol e ciclosporina.
Anticoagulanti
Se Ezetrol viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato.
Eccipienti
I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza e allattamento
La somministrazione concomitante di Ezetrol con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento, fare riferimento alla scheda tecnica della statina specifica.
Gravidanza
Ezetrol deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Ezetrol in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, la nascita o lo sviluppo postnatale.
Allattamento
Ezetrol non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.
Fertilità
Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.
Controindicazioni
Ezetrol è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Quando Ezetrol è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnica del medicinale.
La terapia con Ezetrol somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.
Ezetrol somministrato insieme a una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
Effetti collaterali di Ezetrol
Studi clinici ed esperienza post-marketing
In studi clinici di durata fino a 112 settimane, Ezetrol 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra Ezetrol e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra Ezetrol e placebo.
Ezetrol somministrato da solo o in associazione con una statina:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con Ezetrol (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con Ezetrol in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni e includono Ezetrol somministrato da solo o con una statina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato
Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato (inclusi 109 trattati con Ezetrol da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente.
Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)
In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.
In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.
Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di Ezetrol 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.
Indagini diagnostiche
In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra Ezetrol (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con Ezetrol in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato.
Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con Ezetrol da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con Ezetrol ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con Ezetrol al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola).
Interazioni di Ezetrol con altre sostanze
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.
In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.
Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di Ezetrol alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione.
Fibrati: In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetrol, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetrol e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto.
La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente).
La somministrazione concomitante di Ezetrol con altri fibrati non è stata studiata.
I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie. Un rischio di litogenicità associato all’uso terapeutico di Ezetrol non può essere escluso.
Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina.
Ciclosporina: In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di Ezetrol ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. È necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con Ezetrol nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetrol e ciclosporina.
Anticoagulanti: La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalized Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto Ezetrol al warfarin o al fluindione. Se Ezetrol viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato.
Sovradosaggio
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con Ezetrol; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.
Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.
NOTA IMPORTANTE – Questa pagina non sostituisce in alcun modo le informazioni presenti nei foglietti illustrativi che accompagnano i farmaci; in particolare per composizione, forma farmaceutica, posologia, proprietà farmacologiche e informazioni farmaceutiche riferirsi al foglietto illustrativo.
