Donepezil cloridrato è un farmaco inibitore specifico e reversibile dell’acetilcolinesterasi, la forma di colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitro pari a 1.000 volte quella della butirrilcolinesterasi, enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale. Viene impiegato come terapia sintomatica della malattia di Alzheimer.
Nei pazienti affetti da Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole dosi giornaliere di 5 mg o 10 mg di donepezil ha determinato un’inibizione dell’attività dell’acetilcolinesterasi allo stato stazionario (misurata nelle membrane eritrocitarie) rispettivamente del 63,6% e del 77,3%, quando rilevata dopo la somministrazione del farmaco.
La capacità di donepezil di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata, pertanto non è possibile affermare che il donepezil possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia.
L’efficacia del trattamento con donepezil è stata valutata in quattro studi controllati con placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno.
Il farmaco più noto a base di donepezil è probabilmente l’Aricept.
A cosa serve il donepezil (Aricept)
Il donepezil (Aricept) è indicato per il trattamento sintomatico della demenza da Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti/anziani
La dose di trattamento iniziale è 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera). La dose da 5 mg/die deve essere mantenuta per almeno un mese per permettere di valutare le prime risposte cliniche al trattamento e per consentire di raggiungere le concentrazioni allo stato stazionario di donepezil (Aricept). Successivamente alla valutazione clinica di un mese di trattamento a 5 mg/die, la dose di donepezil (Aricept) può essere aumentata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera). La dose massima giornaliera raccomandata è 10 mg. Non sono stati condotti studi clinici di valutazione di dosi maggiori di 10 mg/die.
La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza da Alzheimer. La diagnosi deve essere emessa in conformità a linee guida accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil (Aricept) può essere iniziata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del prodotto medicinale. La terapia di mantenimento può proseguire finché sussiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto sarà necessario rivalutare regolarmente il beneficio clinico di donepezil (Aricept).
Quando non è più presente un effetto terapeutico, sarà necessario prendere in considerazione la sospensione del trattamento. Non è possibile prevedere la risposta individuale a donepezil (Aricept).
Alla sospensione del trattamento si osserva una graduale diminuzione degli effetti benefici di donepezil (Aricept).
{Per dosi non realizzabili/praticabili con questa concentrazione, sono disponibili anche altre concentrazioni del medicinale.}
Compromissione della funzionalità epatica e renale
Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale è possibile seguire un regime posologico simile poiché la clearance di donepezil (Aricept) non è interessata da questa condizione.
In considerazione del possibile aumento dell’esposizione in caso di compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2), è necessario titolare la dose secondo la tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
Il donepezil (Aricept) non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Il donepezil (Aricept) deve essere assunto per via orale, alla sera, appena prima di coricarsi.
Il donepezil (Aricept) deve essere assunto per via orale, alla sera, appena prima di coricarsi.
Avvertenze, precauzioni per l’uso e controindicazioni
La somministrazione di donepezil (Aricept) a pazienti con demenza di Alzheimer grave, altri tipi di demenza o altri tipi di compromissione della memoria (ad esempio declino cognitivo correlato all’età) non è stata valutata.
Anestesia: donepezil (Aricept), essendo un inibitore della colinesterasi, può aumentare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia.
Patologie cardiovascolari: a causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono esercitare effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (es. bradicardia). Il potenziale di questa azione può essere particolarmente importante per i pazienti affetti da “sindrome del nodo del seno” o altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, quali il blocco seno-atriale o atrio-ventricolare.
Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Nel valutare questi pazienti è necessario tenere conto della possibilità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.
Patologie gastrointestinali: i pazienti maggiormente a rischio di sviluppare ulcere, ad esempio quelli con anamnesi di malattia ulcerosa o trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) concomitanti, devono essere monitorati per individuare l’insorgenza di sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti su donepezil (Aricept) non hanno mostrato un aumento dell’incidenza di malattia ulcerosa peptica o di sanguinamento gastrointestinale rispetto al placebo.
Disturbi genitourinari: sebbene non si sia osservata negli studi clinici condotti su donepezil (Aricept), i colinomimetici possono causare ostruzione vescicale.
Patologie neurologiche: convulsioni: si ritiene che i colinomimetici possano causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, l’attività convulsiva può anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.
I colinomimetici possono esacerbare o indurre sintomi extrapiramidali.
Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
La sindrome neurolettica maligna (SNM), una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero, è stata riscontrata molto raramente in associazione a donepezil (Aricept), in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Il trattamento deve essere interrotto qualora un paziente sviluppi segni e sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna o presenti una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della SNM.
Patologie polmonari: a causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con anamnesi di asma o pneumopatia ostruttiva.
Evitare la somministrazione di donepezil (Aricept) in concomitanza con altri inibitori dell’acetilcolinesterasi e agonisti o antagonisti del sistema colinergico.
Compromissione grave della funzionalità epatica: non sono disponibili dati per pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica.
Intolleranza al lattosio: questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Studi clinici sulla mortalità nella demenza vascolare
Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi su individui che soddisfacevano i criteri NINDS- AIREN per probabile o possibile demenza vascolare. I criteri NINDS-AIREN sono stati sviluppati per individuare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta esclusivamente a cause vascolari e per escludere i pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Nel primo studio, i tassi di mortalità erano 2/198 (1,0%) con donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) con donepezil 10 mg e 7/199 (3,5%) con il placebo. Nel secondo studio, i tassi di mortalità erano 4/208 (1,9%) con donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) con donepezil 10 mg e 1/193 (0,5%) con il placebo. Nel terzo studio, i tassi di mortalità erano 11/648 (1,7%) con donepezil 5 mg e 0/326 (0%) con il placebo. Il tasso di mortalità combinato per i tre studi sulla demenza vascolare nel gruppo donepezil (1,7%) era numericamente più elevato che nel gruppo placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi di pazienti che assumevano donepezil o placebo sembra essere dovuta a varie cause correlate a problemi vascolari che è possibile attendersi in questa popolazione di anziani con malattia vascolare sottostante. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari seri letali e non letali non ha mostrato differenze nel tasso di incidenza nel gruppo donepezil rispetto al placebo.
Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n = 4146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati raggruppati a loro volta con studi condotti su altri tipi di demenza, tra cui demenza vascolare (totale n = 6888), il tasso di mortalità nei gruppi placebo superava numericamente quello nei gruppi donepezil.
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di donepezil (Aricept) nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato effetto teratogeno, ma hanno evidenziato tossicità peri e postnatale. Il potenziale rischio nella specie umana è sconosciuto. Il donepezil (Aricept) non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Donepezil è escreto nel latte dei ratti. Non è noto se donepezil (Aricept) venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi su donne che allattano al seno. Pertanto, le donne trattate con donepezil (Aricept) non devono allattare al seno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il donepezil (Aricept) influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
La demenza può causare una compromissione della capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Inoltre, donepezil (Aricept) può indurre affaticamento, capogiro e crampi muscolari, principalmente all’inizio della terapia o quando se ne aumenta la dose. Il medico curante deve valutare regolarmente la capacità dei pazienti trattati con donepezil (Aricept) di continuare a guidare o usare macchinari complessi.
Controindicazioni
Il donepezil (Aricept) è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel preparato.
Interazioni del donepezil (Aricept) con altre sostanze
Il donepezil (Aricept) e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina.
Il metabolismo di donepezil (Aricept) non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina.
Studi in vitro hanno mostrato che gli isoenzimi 3A4 e, in misura inferiore, 2D6 del citocromo P450 sono coinvolti nel metabolismo di donepezil (Aricept).
Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro mostrano che ketoconazolo e chinidina, inibitori rispettivamente del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil (Aricept). Pertanto, questi e altri inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo ed eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, quali fluoxetina possono inibire il metabolismo di donepezil (Aricept).
In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil (Aricept) di circa il 30%. Gli induttori enzimatici, quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina e l’alcol possono ridurre le concentrazioni di donepezil (Aricept). Poiché non è nota l’entità dell’effetto inibitorio o induttivo, tali associazioni di farmaci devono essere prescritte con cautela.
Il donepezil (Aricept) può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. Esiste anche il potenziale di attività sinergica con trattamenti concomitanti che includono farmaci quali succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o betabloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.
Effetti collaterali del donepezil (Aricept)
Gli eventi collaterali più comuni legati all’utilizzo di donepezil (Aricept) sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.
Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate in più di un caso isolato, suddivise per classificazione organo-sistemica e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1,000, < 1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
* In presenza di pazienti con sincope o convulsioni deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali.
** I casi di allucinazioni, sogni anomali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo sono stati risolti riducendo la dose o interrompendo il trattamento.
*** Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, si deve considerare la sospensione del trattamento con donepezil.
**** La comparsa di rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta associazione temporale con l’avvio della terapia a base di donepezil o con un aumento della dose.
Sovradosaggio
La dose letale mediana stimata di donepezil successivamente alla somministrazione di una sola dose per via orale in topi e ratti è rispettivamente di 45 e 32 mg/kg o circa 225 e 160 volte la dose massima umana raccomandata di 10 mg al giorno. Negli animali si sono osservati segni dose-correlati di stimolazione colinergica, che comprendevano riduzione del movimento spontaneo, posizione prona, disturbi dell’andatura, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare e abbassamento della temperatura della superficie corporea.
Il sovradosaggio di inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da grave nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di aumento della debolezza muscolare, che può avere esito letale se vengono coinvolti i muscoli respiratori.
Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, è necessario mettere in atto misure di supporto generali. Come antidoto in caso di sovradosaggio di donepezil è possibile somministrare anticolinergici terziari, quali atropina. Si raccomanda la titolazione di atropina solfato per via endovenosa fino a ottenere un effetto: dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg EV con dosi successive basate sulla risposta clinica.
Con altri colinomimetici somministrati in concomitanza ad anticolinergici quaternari come il glicopirrolato sono state segnalate risposte atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Non è noto se donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).
Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.
NOTA IMPORTANTE – Questa pagina non sostituisce in alcun modo le informazioni presenti nei foglietti illustrativi che accompagnano i farmaci; in particolare per composizione, forma farmaceutica, posologia, proprietà farmacologiche e informazioni farmaceutiche riferirsi al foglietto illustrativo.
