Celebrex è il nome di un noto farmaco a base di celecoxib, un antinfiammatorio non steroideo (FANS) appartenente al vasto gruppo degli inibitori selettivi della COX-2.
Celebrex è dotato di attività antinfiammatoria (antiflogistica) e analgesica (antidolorifica) e trova impiego soprattutto nel trattamento sintomatico di varie patologie dell’apparato muscoloscheletrico.
A cosa serve
Celebrex (celecoxib) è un farmaco che viene prescritto per la terapia sintomatica dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.
La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente.
Modalità di utilizzo
Dal momento che i rischi cardiovascolari legati all’assunzione di Celebrex (celecoxib) possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata della terapia deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace.
La necessità di trattamento e la risposta alla cura devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti affetti da osteoartrosi.
Pazienti afflitti da osteoartrosi
La dose giornaliera raccomandata di Celebrex (celecoxib) è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi. In pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
Artrite Reumatoide
La dose iniziale giornaliera raccomandata di Celebrex (celecoxib) è di 200 mg in due dosi. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
Spondilite anchilosante
La dose giornaliera raccomandata di Celebrex (celecoxib) è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi. In pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 400 mg una volta al giorno o in due dosi può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni.
Anziani (età superiore ai 65 anni)
Come negli adulti più giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg di Celebrex (celecoxib) al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg.
Soggetti in età pediatrica
L’uso di Celebrex (celecoxib) non è indicato nei bambini.
Metabolizzatori lenti del CYP2C9
Nei soggetti che presentano una diminuzione, accertata o sospetta, dell’attività metabolica per il CYP2C9 (Il CYP2C9, uno dei membri della famiglia dei citocromi P-450, è responsabile del metabolismo di circa il 16% dei farmaci attualmente in commercio) sulla base del genotipo o di storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, si deve somministrare Celebrex (celecoxib) con cautela, poiché il rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti aumenta in questi pazienti. In questi casi si deve considerare di dimezzare la dose minima raccomandata.
Alterata funzionalità epatica
In soggetti con moderata alterazione della funzionalità epatica accertata (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) la terapia deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’esperienza clinica in questo gruppo è limitata ai pazienti con cirrosi epatica.
Alterata funzionalità renale
L’esperienza clinica in pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale trattati con Celebrex (celecoxib) è limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria.
Modo di somministrazione
Celebrex (celecoxib) può essere assunto con o senza cibo.
Avvertenze e controindicazioni
Problemi gastrointestinali
Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o aspirina o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
Quando Celebrex (celecoxib) viene assunto insieme all’aspirina (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali).
Uso concomitante di FANS
L’uso concomitante di Celebrex (celecoxib) e FANS diversi dall’aspirina deve essere evitato.
Effetti cardiovascolari
In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib ai dosaggi di 200 mg BID (2 volte al giorno) e 400 mg BID rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio.
Poiché i rischi cardiovascolari di Celebrex (celecoxib) possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi.
I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (per esempio, pressione alta, iperlipidemia, diabete mellito, fumo di sigaretta) devono essere trattati con Celebrex (celecoxib) solo dopo attenta valutazione.
Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’aspirina per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antiaggreganti. Pertanto, la terapia antiaggregante non deve essere interrotta.
Ritenzione di liquidi ed edema
Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con Celebrex (celecoxib) sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, Celebrex (celecoxib) deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o pressione alta e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.
Pressione alta
Analogamente agli altri FANS, Celebrex (celecoxib) può portare alla comparsa di ipertensione (pressione alta) o al peggioramento dell’ipertensione pre-esistente, condizioni che possono contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con Celebrex (celecoxib) e durante tutto il corso del trattamento.
Effetti epatici e renali
Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente un’alterata funzionalità cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi ultimi devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico.
I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con questo principio attivo hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale alterata, scompenso cardiaco, compromissione della funzionalità epatica, pazienti in cura con diuretici, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, e gli anziani. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Celebrex (celecoxib).
Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, tra cui epatite fulminante (alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni casi con esito fatale o che hanno richiesto trapianto del fegato). Tra i casi per i quali è noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib.
Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con Celebrex (celecoxib).
Inibizione del CYP
Celebrex (celecoxib) inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6. I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela.
Reazioni di ipersensibilità cutanea e sistemica
Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib. I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità [inclusi anafilassi, angioedema, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, sindrome da ipersensibilità)].
I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità. Il trattamento con Celebrex (celecoxib) deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.
Generale
Celebrex (celecoxib) può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione.
In pazienti in concomitante trattamento con warfarin (Coumadin) si sono verificati gravi episodi di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di Celebrex (celecoxib) e warfarin ed altri anticoagulanti orali.
Le capsule di Celebrex (celecoxib) 100 mg e 200 mg contengono lattosio (rispettivamente 149,7 mg e 49,8 mg). I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Studi negli animali hanno messo in evidenza una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine potrebbe avere effetti avversi sulla gravidanza. I dati derivanti dagli studi epidemiologici evidenziano un rischio maggiore di aborto spontaneo a seguito dell’utilizzo di farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio potenziale derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, Celebrex (celecoxib) può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza. Celebrex (celecoxib) è controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile. In caso di gravidanza nel corso del trattamento, questo deve essere sospeso.
Allattamento
Il celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib a un numero ristretto di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa del principio attivo nel latte materno. Le donne in trattamento con Celebrex (celecoxib) non devono allattare.
Fertilità
A causa del meccanismo d’azione, l’utilizzo dei FANS, compreso celecoxib, può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici, evento associato a infertilità reversibile in alcune donne.
Guida di veicoli e uso di macchinari
I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con Celebrex (celecoxib) devono evitare di guidare o usare macchinari.
Celebrex (celecoxib) è controindicato in caso di:
- ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella preparazione;
- ipersensibilità nota alle sulfonamidi.
- ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale;
- soggetti nei quali si sono verificati accessi asmatici, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di aspirina o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2).
- gravidanza e donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive;
- allattamento;
- Grave insufficienza epatica;
- clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min;
- infiammazione cronica dell’intestino;
- insufficienza cardiaca congestizia;
- cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.
Interazioni di Celebrex (celecoxib) con altre sostanze
Interazioni farmacodinamiche
L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di Celebrex (celecoxib) in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con Celebrex (celecoxib) o quando il dosaggio del farmaco viene modificato.
Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati a incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib e warfarin.
I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antipertensivi. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (per esempio, pazienti disidratati, pazienti in cura con diuretici o anziani) quando gli ACE- inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib. Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, in particolar modo nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica.
In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg BID (due volte al giorno) di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 mg BID, 48% sono stati considerati non rispondenti al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa.
È ipotizzabile che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l’effetto nefrotossico di questi due farmaci. La funzionalità renale deve essere monitorata quando il Celebrex (celecoxib) viene somministrato insieme a uno di questi medicinali.
Il Celebrex (celecoxib) può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico, ma non è un sostituto dell’aspirina per la profilassi cardiovascolare. Negli studi registrativi, così come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di aspirina ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo.
Effetti del celecoxib su altri farmaci
Il celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano, substrato del citocromo CYP2D6, sono aumentate del 136%. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. costituiscono un esempio di questa categoria di farmaci. La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con Celebrex (celecoxib), o un aumento quando viene interrotto.
Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro, non è nota. Diazepam, citalopram e imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19.
In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotressato (alle dosi utilizzate in questa patologia). Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicità del metotressato deve essere considerato in caso di associazione con Celebrex (celecoxib).
I pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con Celebrex (celecoxib).
Effetti di altri farmaci su celecoxib
Nei pazienti che presentano una riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica al celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9 può aumentare ulteriormente l’esposizione al celecoxib. Nei pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 bisogna evitare queste associazioni.
Poiché il celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.
Effetti collaterali di Celebrex (celecoxib)
Numerosi trial clinici e uno scrupoloso monitoraggio post-marketing hanno dimostrato come la somministrazione di Celebrex (celecoxib) possa presentare numerosi effetti collaterali, nonostante la selettività d’azione del celecoxib, soprattutto in pazienti particolarmente predisposti.
Sinusite, infezione delle vie urinarie e respiratorie, insonnia, dolori addominali, flatulenza, stitichezza e diarrea, sintomi simil-influenzali, ipertensione, palpitazione, patologie cardiovascolari, epatotossicità e nefrotossicità, reazioni allergiche sia di carattere cutaneo che respiratorio, disturbi della vista e dell’udito rappresentano i principali effetti collaterali descritti in seguito all’assunzione di Celebrex (celecoxib) , la cui incidenza e la cui gravità sembrano tuttavia correlati alle dosi di farmaco utilizzate.
Per ulteriori approfondimenti: Banca Dati AIFA.
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