Gli ansiolitici sono una classe di farmaci in grado di controllare gli stati ansiosi in soggetti nevrotici o in soggetti sani sottoposti a particolari e inusuali condizioni di stress; gli ansiolitici trovano vasto impiego anche come sonniferi e nella pratica anestesiologica.
Gli ansiolitici, assieme ad antidepressivi e neurolettici (tranquillanti maggiori o antipsicotici), rientrano nella grande famiglia delle sostanze psicoattive, molecole capaci di alterare l'umore e il comportamento mediante la regolazione della secrezione di neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale (SNC). In questa famiglia, gli ansiolitici sono conosciuti anche come tranquillanti minori.
L'ansia e i disturbi dell'umore sono associati a uno squilibrio di un neurotrasmettitore inibitorio, il GABA (acronimo di gamma-Aminobutyric acid, acido gamma-aminobutirrico). Come nel caso degli antidepressivi, la scoperta "casuale" di alcuni composti ad attività sedativa è stata necessaria per chiarire le basi neurofisiologiche dell'ansia. La classe più importante da questo punto di vista è rappresentata dalle benzodiazepine la cui storia è qui brevemente riportata.
Intorno agli anni '60, un fervente periodo per la chimica farmaceutica, un chimico polacco, Leo Henryk Sternbach (1908-2005) sintetizzò una serie di composti con una particolare struttura chimica sperando di trovare nuove molecole ad attività biologica (approccio che oggi sarebbe definito chimica combinatoriale). I test farmacologici da lui condotti furono deludenti eccetto che per un composto che, in seguito a una particolare e inaspettata reazione chimica, si trasformò in un potente sedativo, il clordiazepossido (Librium). In seguito a innumerevoli studi e variazioni strutturali si diede vita a uno dei farmaci sedativi più noti, il diazepam (Valium) e questo aprì la strada per la generazione di una tra le più importanti classi farmacologiche, le benzodiazepine. Studi sul loro meccanismo d'azione delinearono che queste molecole incrementano la potenza di un neurotrasmettitore inibitorio, il GABA, provocando di conseguenza sedazione; al contrario dei farmaci antidepressivi che aumentano la secrezione di neurotrasmettitori eccitatori del SNC (ovvero aumentano il tono eccitatorio), gli ansiolitici aumentano il tono inibitorio del SNC stesso (in gergo si dice che aumentano il tono GABAergico).

La classificazione degli ansiolitici

Gli ansiolitici attualmente più diffusi si distinguono in:

• Benzodiazepine
• Barbiturici
• Antidepressivi
• Betabloccanti.

Le benzodiazepine

Le benzodiazepine sono i farmaci più diffusi in questa categoria. Oltre a un vasto impiego come ansiolitici vengono utilizzati con successo per l'insonnia, come miorilassanti, anticonvulsivanti e anche in alcune procedure anestetiche. Attualmente si assiste a un ingiustificato incremento della prescrizione di questi farmaci; questa leggerezza nella prescrizione è dovuta in parte alla loro "sicurezza", nel senso che il sovradosaggio, oltre a poter essere curato da un antidoto, il flumazenil, non provoca l'inibizione respiratoria letale che caratterizza invece il sovradosaggio con l'altra categoria di sedativi, i barbiturici.
Le benzodiazepine disponibili al giorno d'oggi sono innumerevoli e si differenziano in base alla durata d'azione (emivita) e alla velocità d'azione:
Emivita maggiore di 48 ore:

• Diazepam (Valium, Ansiolin, Tranquirit, Noan)
• Delorazepam o Clordemetildiazepam (En)
• Clordiazepossido (Librium)
• Flurazepam (Dalmadorm, Flunox).

Emivita compresa tra 24 e 48 ore:

• Bromazepam (Lexotan, Compendium)
• Clotiazepam (Tienor, Rizen)
• Flunitrazepam (Darkene, Roipnol).

Emivita minore di 24 ore:

• Alprazolam (Xanax, Frontal, Valeans, Mialin)
• Lorazepam (Tavor, Control, Lorans, Ativan e Trapax)
• Lormetazepam o Metillorazepam (Noctamid, Minias)
• Oxazepam (Serpax, Limbial)
• Clotiazepam (Rizen, Tienor)
• Ketazolam (Anseren).

Emivita da 1 a 7 ore

• Brotizolam (Lendormin)
• Midazolam (Ipnovel, Dormicum)
• Triazolam (Halcion, Songar)
• Etizolam (Depas, Pasaden).

La vasta gamma di durate e rapidità d'azione rende questi farmaci molto versatili; l'effetto farmacologico inoltre si può modulare a seconda del dosaggio, passando da ansiolitici a basse dosi a sonniferi a dosi maggiori. Se, per esempio, si vuole somministrare un farmaco ipnoinducente (che cioè induce il sonno), si sceglierà una benzodiazepina a durata d'azione brevissima (per non inficiare il sonno fisiologico), ma anche a rapida insorgenza. Al contrario, se il paziente ha problemi a mantenere il sonno (cioè si sveglia frequentemente di notte) allora si userà un farmaco a emivita intermedia e a media insorgenza d'azione per non influenzare l'addormentamento fisiologico, ma per mantenere il sonno costante durante la notte.
L'uso protratto di benzodiazepine come sonniferi può avere degli effetti molto dannosi sul delicato equilibrio sonno-veglia; per questo motivo le terapie farmacologiche per i disturbi del sonno vanno sostenute per brevi periodi (massimo alcune settimane, mai mesi) e devono essere accompagnate a importanti considerazioni sullo stile di vita.

I barbiturici

Storicamente introdotti in commercio prima delle benzodiazepine, i barbiturici sono tristemente famosi per i numerosi casi di intossicazione e sovradosaggio (spesso volontario, come nel misterioso "suicidio" di Marilyn Monroe) e per essere stati utilizzati come siero della verità (il Pentotal).
Il meccanismo d'azione è leggermente diverso dalle benzodiazepine in quanto i barbiturici non agiscono direttamente a livello dei recettori del GABA, ma modificano la conduzione nervosa, riducendo il tono eccitatorio nel SNC. I barbiturici provocano una potente inibizione dell'attività respiratoria causa di morte in caso di sovradosaggio. Al giorno d'oggi i barbiturici sono stati soppiantati dalle benzodiazepine nella terapia dell'ansia e dell'insonnia e vengono impiegati come anestetici e come anticonvulsivanti in alcuni casi di epilessia.

Gli antidepressivi

Nella terapia dell'ansia possono essere utilizzati alcuni antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina come parossetina e venlafaxina. L'utilizzo di farmaci antidepressivi, che incrementano il tono eccitatorio, per la sedazione potrebbe apparire come un controsenso. In realtà è stato dimostrato che i farmaci antidepressivi possono sedare aumentando i livelli del neurotrasmettitore GABA; questo apparente paradosso può tuttavia sottolineare quanto la farmacologia attuale sia distante da una completa descrizione delle patologie neuropsichiatriche. Gli antidepressivi trovano impiego principalmente nei casi di attacchi di panico e nei disturbi di ansia generalizzata.

I betabloccanti

Questi farmaci curano alcuni sintomi fisici dell'ansia come le palpitazioni e l'ipersudorazione; tra questi, il propranololo trova impiego come "farmaco preventivo" nel caso in cui il paziente debba affrontare delle situazioni che possono causare uno stress emotivo insostenibile.

Conclusioni

Gli svantaggi più evidenti di un uso prolungato e ingiustificato di farmaci ansiolitici sono la dipendenza (difficoltà nell'interrompere la terapia) e la tolleranza (sono richieste dose sempre più elevate per lo stesso effetto farmacologico) soprattutto nel caso delle benzodiazepine. Come conseguenza, l'interruzione della terapia provoca spesso effetti indesiderati notevoli come ansia, insonnia e attacchi di panico, tipici di una crisi di astinenza, ragione per cui, usare questi farmaci in modo incauto quando non necessario, potrebbe far entrare in un infelice circolo vizioso. Purtroppo, negli Stati Uniti, una statistica ha dimostrato che il 50% delle persone trattate con psicofarmaci non ha nessun disturbo mentale. La prescrizione di psicofarmaci in soggetti "sani" viene definita anche uso estetico del farmaco e denota una necessità della società moderna di voler a tutti i costi "stare meglio" senza affrontare eventuali problemi, ma assopendoli. Un atteggiamento simile si può osservare non solo nelle psicosi, ma in diversi altri campi come per esempio la sfera sessuale) dove si utilizzano Viagra e farmaci analoghi quando non sono presenti disfunzioni erettili) oppure lo sport, dove sportivi non professionisti utilizzano integratori e addirittura doping per raggiungere prestazioni che alla fine dei conti non sono poi degne di particolare nota.
Bibliografia
Psicofarmaci Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali di Michele Conte, 2008
Principi di Chimica Farmaceutica, Foye, Lemke, Williams, 1998

Crediti

Dott. Christian Frezza
Ricercatore presso
Apoptosis and Tumour Physiology Lab - The Beatson Institute for Cancer Research
Switchback Road, Bearsden
Glasgow

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L'OPERA

Quiet desperation

Macbeth: Come va la vostra paziente dottore?
Dottore: Non male mio signore; ma essa è turbata da pensieri angosciosi che le tolgono il sonno.
Macbeth: Curatela di questo. Non sei tu in grado di guarire una mente malata, di cancellare dalla memoria tormentosi ricordi, di distruggere l’angoscia impressa nel cervello e con un dolce antidoto alleviare l'affanno che grava sul suo cuore?
Dottore: In questa situazione la paziente deve provvedere da sé.

Macbeth, William Shakespeare